Encefalopatias e Erros Inatos do Metabolismo: A Importância do Liquor (LCR)

As Encefalopatias Metabólicas da infância resultam da ausência ou deficiência de enzimas específicas, levando ao acúmulo de metabólitos processados por essas enzimas. Esse acúmulo resulta em síndromes clínicas, que geralmente se apresentam como:

• Encefalopatia por intoxicação por metabólitos tóxicos;    
• Deficiência na produção de energia, com impacto em múltiplos órgãos, incluindo cérebro, coração, músculos esqueléticos e fígado.

Essas Encefalopatias geralmente seguem um curso progressivo; crianças inicialmente assintomáticas podem experimentar um desenvolvimento normal até o acúmulo crítico dos metabólitos tóxicos, levando à deterioração progressiva. As principais síndromes e manifestações incluem:

1. Encefalopatia Progressiva Neonatal

• Descrição: essa condição se caracteriza por um quadro neurológico progressivo, que pode iniciar logo após o nascimento ou nos primeiros dias de vida. Bebês com essa condição podem apresentar desenvolvimento neurológico normal por um curto período antes de manifestar sinais de deterioração.
• Sintomas Comuns: letargia, fraqueza muscular, convulsões e dificuldade para se alimentar. Bebês também podem apresentar irritabilidade, diminuição do tônus muscular e, eventualmente, coma.
• Etiologia: frequentemente associada a erros inatos do metabolismo que levam ao acúmulo de substâncias tóxicas no organismo, como aminoácidos ou ácidos orgânicos.

2. Epilepsia Infantil ou Neonatal Refratária     /     Encefalopatia Mioclônica Infantil

• Descrição: a Epilepsia Infantil ou Neonatal Refratária é marcada por crises convulsivas frequentes e difíceis de controlar com tratamentos convencionais. Em alguns casos, pode haver uma predominância de crises mioclônicas.
• Sintomas Comuns: crises mioclônicas (espasmos musculares rápidos e involuntários), tônus muscular anormal e dificuldade para dormir. A encefalopatia mioclônica pode apresentar crises que começam desde os primeiros dias de vida.
• Etiologia: frequentemente associada a distúrbios de neurotransmissores (ex.: GABA) e defeitos metabólicos que afetam a função neuronal.

3. Síndromes Extrapiramidais (Distonia, Discinesia, Coreia, Ataxia, Rigidez e Hipertonia)

• Descrição: síndromes extrapiramidais englobam vários distúrbios do movimento, que surgem devido a lesões ou disfunções nas vias extrapiramidais do sistema nervoso central, responsáveis pela coordenação e modulação dos movimentos.
• Sintomas Comuns:
  • Distonia: contrações musculares involuntárias que resultam em posturas anormais.Discinesia: movimentos repetitivos e involuntários.Coreia: movimentos bruscos e descoordenados.Ataxia: perda de coordenação motora.
  • Rigidez e Hipertonia: aumento anormal do tônus muscular, com dificuldade de mobilidade.
• Etiologia: associada a desordens que afetam o metabolismo de aminoácidos e neurotransmissores.

4. Ptose, Miose e Crises Oculógiras

• Descrição: esse conjunto de sintomas envolve disfunções oculares e palpebrais, indicando um comprometimento das vias nervosas que controlam os movimentos oculares.
• Sintomas Comuns:
  • Ptose: queda da pálpebra superior, dificultando a abertura dos olhos.Miose: constrição pupilar, que limita a resposta ao estímulo luminoso.
  • Crises Oculógiras: movimentos involuntários e prolongados dos olhos, frequentemente para cima.
• Etiologia: pode estar relacionada a defeitos no metabolismo que afetam o sistema nervoso autônomo e núcleos cranianos.

5. Distúrbios Autonômicos

• Descrição: esses distúrbios afetam o sistema nervoso autônomo, responsável pela regulação de várias funções involuntárias do organismo, como digestão, temperatura corporal e produção de saliva.
• Sintomas Comuns:
  • Hipersalivação: produção excessiva de saliva, que pode dificultar a alimentação e a respiração.Distúrbios de Regulação Térmica: dificuldade para regular a temperatura corporal, podendo causar hipertermia ou hipotermia.
  • Distúrbios da Motilidade Intestinal: incluem constipação ou diarreia, devido a disfunções na motilidade do trato gastrointestinal.
• Etiologia: frequentemente associado a distúrbios do metabolismo de neurotransmissores e aminoácidos.

Epidemiologia dos Erros Inatos do Metabolismo e Encefalopatias Metabólicas

1. Incidência Geral de Erros Inatos do Metabolismo (EIM):
   • A incidência combinada de todos os EIM é estimada em 1 a cada 1.000 a 2.500 nascimentos em populações gerais. Essa taxa pode variar dependendo da etnia, geografia e tipo de triagem neonatal.
   • Com a introdução de programas de triagem neonatal em muitos países, mais casos estão sendo identificados precocemente, permitindo um melhor prognóstico.
2. Encefalopatias Metabólicas Neonatais:
   • Estima-se que 10 a 15% das encefalopatias neonatais estejam relacionadas a EIM, especialmente nascidos a termo com desenvolvimento inicial normal.
   • Entre esses casos, as Acidemias orgânicas e os distúrbios do ciclo da ureia são causas comuns e representam um risco elevado de mortalidade neonatal sem tratamento.
3. Epilepsia Infantil e Neonatal Refratária/Encefalopatia Mioclônica Infantil:
   • Entre as crianças com Epilepsia de início precoce, cerca de 10% a 20% podem ter uma causa metabólica subjacente.
   • Distúrbios como Acidemias orgânicas e alterações nos neurotransmissores (especialmente GABA) estão entre os diagnósticos metabólicos mais associados à Epilepsia Infantil Refratária.
4. Síndromes Extrapiramidais:
   • Os distúrbios extrapiramidais causados por EIM são mais raros, mas  frequentemente diagnosticados em centros especializados em doenças metabólicas. A incidência pode chegar a 1 em 100.000 crianças.
   • Essas condições podem apresentar sobreposição de sintomas com doenças neuromusculares genéticas, tornando o diagnóstico desafiador.
5. Distúrbios Autonômicos e Neurometabólicos:
   • Os distúrbios autonômicos causados por EIM são menos comuns e geralmente estão relacionados a condições específicas, como distúrbios de aminoácidos ou neurotransmissores.
   • Dados precisos sobre prevalência não são bem estabelecidos devido à raridade e ao subdiagnóstico dessas condições. Entretanto, estima-se que distúrbios no metabolismo de neurotransmissores que afetam a função autonômica, como as deficiências de serotonina e dopamina, ocorram em cerca de 1 em 200.000 nascimentos.
6. Mortalidade e Prognóstico:
   • A mortalidade associada a erros inatos do metabolismo não tratados é alta, especialmente em quadros graves, como as encefalopatias neonatais por Acidemia orgânica ou distúrbios do ciclo da ureia.
   • Crianças diagnosticadas precocemente, que recebem  tratamento adequado, apresentam melhores prognósticos, mas muitas dessas condições levam a deficiências neurológicas de longo prazo e podem exigir manejo sintomático ao longo da vida.

Distribuição Geográfica e Genética

• Algumas desordens metabólicas são mais comuns em populações específicas. Por exemplo, a Fenilcetonúria é mais prevalente em algumas regiões da Europa, enquanto a Acidemia Metilmalônica é mais comum em populações com alta consanguinidade.
• O diagnóstico é facilitado por programas de triagem neonatal em países desenvolvidos, que aumentam a detecção precoce dessas doenças.

Principais Desordens Metabólicas e Suas Características

Diagnóstico

1. Triagem Neonatal

• Indicação: realizada rotineiramente em muitos países para identificar EIM em recém-nascidos. Indicada especialmente em populações com histórico familiar ou risco elevado de EIM.
• Método: amostras de sangue são coletadas do calcanhar do recém-nascido entre 24 e 72 horas de vida. São analisadas para várias desordens, incluindo Fenilcetonúria, Hipotireoidismo Congênito, e algumas Acidemias orgânicas.
• Interpretação: valores anormais de aminoácidos ou ácidos orgânicos indicam a necessidade de investigação adicional para confirmar o diagnóstico.

2. Análise Bioquímica do Sangue e da Urina

• Indicação:  recém-nascidos e crianças com sintomas sugestivos de EIM, como Encefalopatia, crises convulsivas refratárias, ou sinais de Acidose e Hipoglicemia.
• Métodos:
  • Aminoácidos e Ácidos Orgânicos: cromatografia líquida ou espectrometria de massa em amostras de sangue e urina.Perfil de Acilcarnitina: útil para identificar distúrbios da oxidação de ácidos graxos.Gases no Sangue e pH: avaliam Acidose ou alcalose, indicando Acidemias ou distúrbios do ciclo da ureia.
  • Amônia: indicada em suspeita de Hiperamonemia, comum em distúrbios do ciclo da ureia.
• Interpretação:
  • Aminoácidos Elevados: sugerem distúrbios específicos do metabolismo de aminoácidos (ex.: fenilalanina elevada na Fenilcetonúria).Ácidos Orgânicos Anormais: indicativos de Acidemias orgânicas, como a Acidemia Metilmalônica.Acilcarnitina Anormal: sugere desordens da oxidação de ácidos graxos.
  • Amônia Elevada: suspeita de distúrbios do ciclo da ureia.

3. Neuroimagem (Ressonância Magnética e Tomografia Computadorizada)

• Indicação: indicada  para pacientes com sintomas neurológicos graves ou progressivos sem diagnóstico claro após triagem inicial.
• Métodos:
  • Ressonância Magnética (RM): útil para identificar padrões característicos, como lesões nos núcleos da base em distúrbios mitocondriais ou alterações na substância branca.
  • Tomografia Computadorizada (TC): usada para identificar alterações estruturais, mas é menos sensível que a RM para EIM.
• Interpretação:
  • Alterações nos Núcleos da Base: indicativos de condições como Síndrome de Leigh (distúrbio mitocondrial).
  • Lesões na Substância Branca: sugestivas de Leucodistrofias ou distúrbios do metabolismo de ácidos graxos.

4. Eletroencefalograma (EEG)

• Indicação: utilizado em pacientes com convulsões refratárias ou alterações comportamentais.
• Método: registro da atividade elétrica cerebral. Pode identificar padrões específicos de atividade elétrica anormal.
• Interpretação:
  • Padrão de Hipsarritmia: comum na Encefalopatia Mioclônica Infantil.
  • Ondas Agudas e Generalizadas: associadas a crises metabólicas e EIM específicos que afetam o sistema nervoso central.

5. Análise Genética (Teste Molecular)

• Indicação: indicada em casos em que  a triagem metabólica sugere EIM, mas o diagnóstico definitivo ainda é necessário, especialmente se houver histórico familiar ou de consanguinidade.
• Métodos:
  • Painéis Genéticos Específicos: análise de genes associados a EIMs comuns.Sequenciamento de Exoma Completo: utilizado quando a causa não é identificada por testes convencionais.
  • Sequenciamento Mitocondrial: indicado em suspeita de doenças mitocondriais.
• Interpretação: a identificação de mutações confirma o diagnóstico de EIM específico. Pode orientar o manejo e o aconselhamento genético.

6. Estudos de Enzimas e Funções Mitocondriais em Fibroblastos ou Biópsias  de Tecido

• Indicação: usado em casos raros, quando o diagnóstico não é conclusivo por métodos menos invasivos e há forte suspeita clínica de EIM.
• Método: análise da atividade enzimática em amostras de fibroblastos (pele) ou músculo.
• Interpretação:
  • Redução na Atividade Enzimática: confirma distúrbios específicos, como deficiências enzimáticas do ciclo da ureia.
  • Análise Mitocondrial: revela disfunções associadas a doenças mitocondriais.

7. Estudo Funcional de Neurotransmissores (Aminas Biogênicas)

• Indicação: crianças com sintomas sugestivos de distúrbios de neurotransmissores, como distúrbios do movimento, crises convulsivas refratárias e disfunções autonômicas.
• Método: análise de aminas biogênicas (ex.: serotonina, dopamina) e seus metabólitos no sangue ou liquor.
• Interpretação: níveis anormais indicam distúrbios específicos no metabolismo de neurotransmissores e orientam o tratamento, como reposição de dopamina ou seus precursores.

O Exame de liquor

O exame do líquido cefalorraquidiano (liquor) é uma ferramenta essencial no diagnóstico de Encefalopatias Metabólicas e erros inatos do metabolismo (EIM). Ele oferece uma janela para analisar as condições metabólicas do sistema nervoso central (SNC) e pode revelar alterações bioquímicas específicas que não são observáveis em amostras de sangue ou urina. Segue abaixo o papel do exame de liquor, suas vantagens, peculiaridades na coleta, informações adicionais que ele oferece e os principais métodos de análise na investigação desses quadros.

Papel e Vantagens do Exame de liquor    

1. Papel Diagnóstico Fundamental:
   • O exame de líquido cefalorraquidiano é particularmente importante quando os sintomas neurológicos são a manifestação primária, o que é comum em várias Encefalopatias Metabólicas.
   • O liquor  é ideal para a análise de biomarcadores específicos, como neurotransmissores e aminoácidos, que são difíceis de avaliar no sangue.
2. Vantagens do líquido cefalorraquidiano sobre outras amostras biológicas:
   • Maior Precisão para Doenças Neurometabólicas: o liquor reflete diretamente o ambiente bioquímico do SNC, proporcionando informações precisas sobre alterações no cérebro e nas vias metabólicas associadas.
   • Menor Interferência de Outras Vias Metabólicas: diferentemente do sangue, que pode conter metabólitos de outros órgãos, o liquor oferece uma visão mais específica da atividade metabólica cerebral.
   • Permite Diferenciação e Detecção Precoce: em muitas Encefalopatias, os níveis de neurotransmissores e metabólitos específicos só estão elevados no líquido cefalorraquidiano, possibilitando um diagnóstico precoce e diferenciado.

Peculiaridades da coleta de liquor na investigação das Encefalopatias e Erros Inatos do Metabolismo

1. Volume e Conservação da Amostra:
   • A quantidade de líquido cefalorraquidiano      coletada varia de acordo com os testes necessários e a idade do paciente, mas em geral, volumes pequenos (cerca de 1     –2 mL) são suficientes para análise inicial.
   • O liquor      deve ser imediatamente processado ou congelado, dependendo da análise, para evitar degradação de biomarcadores sensíveis.

Informações e Dados Adicionais Obtidos do liquor    

1. Biomarcadores Específicos:
   • Aminoácidos: c     oncentrações anormais de aminoácidos, como glicina, serina e alanina, podem indicar distúrbios específicos do metabolismo de aminoácidos.
   • Neurotransmissores e Aminas Biogênicas: a     lterações na dopamina e serotonina são observadas em distúrbios de síntese de neurotransmissores e doenças neurometabólicas, como as distonias e doenças do movimento.
   • Lactato e Piruvato: o      aumento desses marcadores sugere disfunções mitocondriais ou condições hipoxêmicas cerebrais.
   • 5-Metiltetrahidrofolato: n     íveis baixos podem indicar defeitos no transporte de folato, associados a problemas neurológicos.
2. Parâmetros Bioquímicos e Metabólicos Básicos:
   • Glicose e Proteínas: e     mbora não específicos para EIM, níveis anormais podem sugerir distúrbios de transporte ou permeabilidade da barreira hematoencefálica.
   • Amônia: e     levada em alguns distúrbios do ciclo da ureia, embora este marcador seja mais comumente analisado em amostras de sangue.

Métodos de Análise do líquido cefalorraquidiano    

Métodos de Rotina

• Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC): u     tilizada para quantificação de aminoácidos e ácidos orgânicos no liquor     , sendo essencial para distúrbios do metabolismo de aminoácidos e neurotransmissores.
• Espectrometria de Massa: i     ndicada para análise detalhada de neurotransmissores e biomarcadores específicos. Útil em detecções de baixa concentração e no perfil de ácidos graxos e aminoácidos complexos.
• Análise de Aminas Biogênicas: é      feita frequentemente para avaliar a dopamina, a serotonina e seus metabólitos, sendo importante para o diagnóstico de doenças que afetam a síntese de neurotransmissores.

Métodos Especiais ou Excepcionais

• Teste de Enzimas no liquor     : e     m alguns casos, a atividade de enzimas específicas pode ser avaliada no líquido cefalorraquidiano     , como para confirmar distúrbios de folato e distúrbios mitocondriais.
• Análise de Marcadores de Estresse Oxidativo: i     ndicada em casos de suspeita de disfunção mitocondrial ou doenças neurometabólicas raras. Esses marcadores incluem glutationa e outras enzimas antioxidantes.
• Análise Genética e Sequenciamento de DNA do liquor     : Em casos raros, o DNA extraído do liquor      pode ser analisado, especialmente quando há suspeita de EIM sem diagnóstico definido. Isso é útil em distúrbios genéticos específicos em que      as manifestações clínicas são principalmente neurológicas.
• Espectroscopia de Ressonância Magnética do líquido cefalorraquidiano     : e     m algumas instituições, essa técnica pode ser utilizada para avaliar compostos específicos no liquor      em condições complexas e raras.

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