O envelhecimento cerebral é o mais importante fator de risco para as demências e as doenças neurodegenerativas. A Doença de Alzheimer (DA) é a condição neurodegenerativa mais comum e a maior causa de demência. Ela é caracterizada pelo acúmulo de placas amiloides extracelulares, emaranhados neurofibrilares intracelulares e neuroinflamação.
Estudos recentes têm demonstrado que o ambiente sistêmico atua sobre o cérebro ao longo da vida. Tal constatação tem desencadeado inúmeras estratégias de intervenção, com o objetivo de retardar o envelhecimento cerebral. Pesquisas experimentais prévias mostraram que a infusão de plasma jovem no cérebro melhorou a memória de camundongos envelhecidos. A transposição desse conceito para seres humanos é, contudo, inexequível em razão da existência da barreira hematoencefálica (BHE), que limita o acesso de fatores plasmáticos ao cérebro.
O líquido cefalorraquidiano (liquor) possui estreita associação com as células cerebrais e contém moléculas relacionadas à proliferação e à especialização de progenitores neuronais durante o seu desenvolvimento. No entanto, a composição protéica do líquido cefalorraquidiano (liquor) muda com o envelhecimento, sendo marcada por um aumento de proteínas inflamatórias e pela diminuição de fatores de crescimento, como o BDNF. Ainda não se sabe se essas alterações na composição do LCR contribuem para o declínio cognitivo relacionado à idade.
Em um artigo publicado na revista Nature em 2022, Iram e cols., avaliou-se se a administração intraventricular de LCR jovem em camundongos idosos teria efeitos rejuvenescedores no cérebro desses animais. Os autores testaram inicialmente se a infusão de LCR jovem em camundongos senis poderia melhorar as deficiências de memória e aprendizado relacionadas ao envelhecimento.
Tais bichos, quando idosos, infundidos com liquor jovem, obtiveram maiores taxas de congelamento após a exposição ao som e à luz, sugerindo melhor preservação da memória remota relacionada ao medo. Os camundongos envelhecidos infundidos com LCR jovem obtiveram taxas de congelamento comparáveis a camundongos com a mesma idade daqueles dos quais o líquido cefalorraquidiano (liquor) foi retirado. Houve alteração significativa da expressão gênica do hipocampo após tratamento com LCR jovem. Os genes de oligodendrócitos foram altamente regulados, sendo que a infusão de liquor jovem promoveu a regulação positiva de fatores de transcrição que direcionam a diferenciação entre os oligodendrócitos e os principais componentes da mielina. Essa proliferação de oligodendrócitos foi associada a uma maior mielinização do hipocampo.
Leia também: Mensuração de pequenas partículas de HDL no LCR: um novo biomarcador para Doença de Alzheimer?
Os autores puderam ainda identificar que o fator de crescimento de fibroblastos 17 (Fgf17) é suficiente para induzir a proliferação de células precursoras de oligodendrócitos e a consolidação de memória de longo prazo em camundongos idosos, enquanto o bloqueio de Fgf17 é capaz de comprometer a cognição em camundongos jovens. Tais achados corroboram que o poder rejuvenescedor do LCR jovem foi associado à ação do Fgf17. De fato, o Fgf17 em neurônios de camundongos e no LCR humano diminui com a idade. Restabelecer seus níveis cerebrais poderia ser uma forma de estimular a mielinização do hipocampo e, consequentemente, a memória.
Os autores também verificaram que o fator de resposta sérica (SRF), um fator de transcrição que impulsiona o rearranjo do citoesqueleto de actina, é um mediador da proliferação de células precursoras de oligodendrócitos após a exposição ao líquido cefalorraquidiano (liquor) jovem.
A expressão de SRF diminui com a idade, mas pode ser induzida pela injeção aguda de LCR jovem. O Fgf17 é um potencial ativador de SRF no LCR e, portanto, a infusão de Fgf17 aumenta a expressão de SRF, induz a proliferação de oligodendrócitos, aumenta a mielinização do hipocampo e contribui para a consolidação de memória de longo prazo em camundongos idosos.
Essas descobertas demonstram o potencial rejuvenescedor do liquor jovem e identificam o Fgf17 como um alvo-chave para restaurar a função dos oligodendrócitos no cérebro envelhecido.
O proteoma do LCR consiste em proteínas secretadas pelo plexo coroide, transferidas por meio do plasma, bem como em proteínas secretadas de células parenquimatosas e imunes. O envelhecimento do plexo coroide está associado à redução de células-tronco cerebrais. As células precursoras de oligodendrócitos representam a maior população de células-tronco no cérebro envelhecido, e a formação de oligodendrócitos mielinizantes tem papel ativo na cognição. A oligodendrogênese do hipocampo é drasticamente reduzida com a idade e, quando aumentada, há melhor desempenho cognitivo de camundongos com DA.
Acesse o nosso material gratuito sobre os biomarcadores de demência
Os dados desse estudo sugerem que proteínas do LCR atuam diretamente na formação de oligodendrócitos e na plasticidade da mielina, com resultados benéficos para a saúde neuronal e para a função cognitiva. O Fgf17 é abundantemente expresso pelos neurônios corticais e sua expressão cai drasticamente com o envelhecimento. Os resultados desse estudo sugerem que induzir a mielinização do hipocampo por meio de fatores presentes, como o Fgf17, no LCR jovem pode ser uma estratégia terapêutica para prevenir ou resgatar o declínio cognitivo associado ao envelhecimento e às doenças neurodegenerativas. Essa estratégia pode ainda ser uma via alternativa para o desenvolvimento de novas drogas no tratamento de patologias como a Doença de Alzheimer.
O Senne Liquor Diagnósticos oferece mais de 100 tipos de exames de liquor para o diagnóstico de condições ligadas ao sistema nervoso central e periférico, com capacidade para retirar amostras de todo o Brasil.
Clique aqui e conheça o nosso portfólio completo de exames.
Bibliografia:
- Iram T, Kern F, Kaur A, Myneni S, Morningstar AR, Shin H, Garcia MA, Yerra L, Palovics R, Yang AC, Hahn O, Lu N, Shuken SR, Haney MS, Lehallier B, Iyer M, Luo J, Zetterberg H, Keller A, Zuchero JB, Wyss-Coray T. Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17. Nature. 2022 May;605(7910):509-515. doi: 10.1038/s41586-022-04722-0. Epub 2022 May 11.
- Piehl N, van Olst L, Ramakrishnan A, Teregulova V, Simonton B, Zhang Z, Tapp E, Channappa D, Oh H, Losada PM, Rutledge J, Trelle AN, Mormino EC, Elahi F, Galasko DR, Henderson VW, Wagner AD, Wyss-Coray T, Gate D. Cerebrospinal fluid immune dysregulation during healthy brain aging and cognitive impairment. Cell. 2022 Dec 22;185(26):5028-5039.e13. doi: 10.1016/j.cell.2022.11.019. Epub 2022 Dec 13. PMID: 36516855.
- Chen JF, Liu K, Hu B, Li RR, Xin W, Chen H, Wang F, Chen L, Li RX, Ren SY, Xiao L, Chan JR, Mei F. Enhancing myelin renewal reverses cognitive dysfunction in a murine model of Alzheimer’s disease. Neuron. 2021 Jul 21;109(14):2292-2307.e5. doi: 10.1016/j.neuron.2021.05.012. Epub 2021 Jun 7. PMID: 34102111; PMCID: PMC8298291.
- Steadman PE, Xia F, Ahmed M, Mocle AJ, Penning ARA, Geraghty AC, Steenland HW, Monje M, Josselyn SA, Frankland PW. Disruption of Oligodendrogenesis Impairs Memory Consolidation in Adult Mice. Neuron. 2020 Jan 8;105(1):150-164.e6. doi: 10.1016/j.neuron.2019.10.013. Epub 2019 Nov 18. PMID: 31753579; PMCID: PMC7579726.